Farmacologische kenmerken van dexmedetomidine en de toepassing ervan bij postoperatief delirium bij oudere patiënten

Postoperatief delirium verwijst naar het delirium dat optreedt bij patiënten na het ondergaan van chirurgische ingrepen. De belangrijkste kenmerken zijn stoornissen in het bewustzijnsniveau en cognitieve stoornissen, met grote schommelingen in de toestand en een relatief kort ziekteverloop. Dexmedetomidine (DEX) is een nieuw type sedatief hypnotisch medicijn dat de effecten heeft van het remmen van het sympathische zenuwstelsel, sedatie, matige analgesie, het verminderen van de dosering van het anesthesiemiddel en het verminderen van postoperatief delirium.

De laatste jaren wordt dexmedetomidine steeds vaker gebruikt bij de preventie en behandeling van postoperatief delirium (POD) bij oudere patiënten. Dit artikel vat de farmacologische kenmerken van dexmedetomidine en de gerelateerde toepassingen ervan bij postoperatief delirium bij oudere patiënten samen. Delirium is een veel voorkomende complicatie na een grote operatie. Volgens literatuurrapporten is de incidentie van postoperatief delirium bij oudere patiënten ouder dan 65 jaar maar liefst 54,4%, aanzienlijk hoger dan bij ernstige postoperatieve complicaties zoals een hartinfarct en ademhalingsfalen.

Het optreden van postoperatief delirium kan een reeks nadelige gevolgen hebben voor patiënten, waaronder langdurig verblijf op de intensive care, hogere ziekenhuisopnamekosten, verhoogde incidentie van perioperatieve complicaties en langdurige achteruitgang van de cognitieve functie. Dexmedetomidine is een zeer selectief geneesmiddel. α2-receptoragonisten kunnen respectievelijk op het centrale en perifere zenuwstelsel inwerken en goede anti-angst-, sedatieve, hypnotische, matige pijnstillende en andere effecten uitoefenen. Ze worden in de klinische praktijk veel gebruikt als kalmerende adjuvantia voor tracheale intubatie bij chirurgische patiënten, onderhoud van anesthesie en mechanische ventilatie bij IC-patiënten.

Talrijke literatuur heeft bevestigd dat dexmedetomidine ontstekingsremmende en neuroprotectieve effecten heeft, die cerebrale ischemie-reperfusieschade effectief kunnen verlichten en de incidentie van postoperatief delirium kunnen verminderen. Uit een recente studie is gebleken dat in een placebogecontroleerd onderzoek naar dexmedetomidine en zoutoplossing het gebruik van dexmedetomidine de incidentie van postoperatief delirium bij oudere patiënten die een niet-cardiale operatie ondergaan, met 50% kan verminderen vergeleken met de controlegroep. Dit artikel vat een reeks relevante informatie samen over de farmacologische kenmerken van dexmedetomidinehydrochloride en de toepassing ervan bij postoperatief delirium bij oudere patiënten, om een ​​uitgebreidere begeleiding te bieden bij klinisch werk.

1. Postoperatief delirium

Postoperatief delirium is een hersenstoornis die wordt veroorzaakt door verschillende factoren, waaronder hoge leeftijd, preoperatieve cognitieve stoornissen, comorbiditeiten met andere ziekten en traumatische stress, die allemaal de incidentie van postoperatief delirium kunnen verhogen. Postoperatief delirium manifesteert zich voornamelijk als verstoring van het bewustzijnsniveau, aandachtstekort en cognitieve stoornissen. De klinische manifestaties ervan hebben twee verschillende kenmerken, namelijk het acute begin en het fluctuerende verloop van de ziekte. Acuut begin verwijst naar het plotseling optreden van symptomen binnen uren of dagen.

Fluctuaties in de aandoening verwijzen naar symptomen die vaak binnen 24 uur verschijnen, verdwijnen, verergeren of verlichten, met aanzienlijke schommelingen en een tussenliggende periode van wakker zijn. De incidentie van postoperatief delirium bij oudere patiënten is hoog, maar klinische onderzoeken hebben aangetoond dat 40% van het postoperatieve delirium kan worden voorkomen. Bij patiënten die al een postoperatief delirium hebben doorgemaakt, moet het principe van vroege detectie en behandeling worden nageleefd, met de grootste inspanning om de ernst van het delirium te verminderen en de duur van het delirium te verkorten. Momenteel bestaat er geen duidelijke consensus over de pathogenese van delirium. De algemeen bestudeerde en erkende theorieën omvatten de ontstekingsreactietheorie, de stressreactietheorie, de circadiane ritmetheorie en de cholinerge theorie.

2. Farmacologische kenmerken van dexmedetomidine

Dexmedetomidine, chemische naam 4- [(1S) -1- (2,3-dimethylfenyl) ethyl] -1H-imidazool, is de rechtshandige enantiomeer van medetomidine en is een vaak gebruikte hoge keuze in de klinische praktijk α2-adrenerge receptoragonisten hebben anti-angst-, kalmerende, hypnotische en pijnstillende effecten.

2.1 Effecten op het centrale zenuwstelsel: De sedatieve en hypnotische effecten van dexmedetomidine komen tot uiting in de werking ervan op de locus coeruleus α2-receptoren in de hersenstam, die fysiologische slaapreacties veroorzaken. Het analgetische effect van dexmedetomidine wordt bereikt door in te werken op de locus coeruleus, het ruggenmerg en de perifere organen. α Geïmplementeerd via 2 receptoren.

Uit een onderzoek naar hersentumorchirurgie is gebleken dat de sedatieve en analgetische effecten van dexmedetomidine de hersenstofwisseling en de cerebrale bloedstroom bij patiënten met hersentumoren kunnen verminderen, de intracraniale druk kunnen verlagen, vroegtijdige extubatie na een operatie kunnen vergemakkelijken en ook het gebruik van anesthetica en opioïden kunnen verminderen. . Naast conventionele sedatieve, hypnotische, anti-angst- en analgetische effecten heeft dexmedetomidine ook bepaalde neuroprotectieve effecten op de hersenen (het mechanisme van de neuroprotectieve effecten van dexmedetomidine zal hieronder in detail worden uitgewerkt).

2.2 Effecten op het ademhalingssysteem: Dexmedetomidine heeft een mild effect op het ademhalingssysteem en heeft sedatieve en hypnotische effecten. Dit kalmerende en hypnotiserende effect is vergelijkbaar met fysiologische slaap, en de ventilatieveranderingen zijn ook vergelijkbaar met normale slaap, dus er is minder ademhalingsdepressie. In een experiment waarbij de bloedconcentraties van remifentanil en dexmedetomidine in vivo werden vergeleken, bereikte de bloedconcentratie van dexmedetomidine 2,4 μG/L; er werd geen respiratoir remmend effect van dexmedetomidine waargenomen. Dexmedetomidine kan echter luchtwegobstructie veroorzaken door de spanning van de keelspieren te ontspannen, en nauwkeurige observatie is nog steeds noodzakelijk bij klinische medicatie om bijwerkingen te voorkomen.

2.3 Effecten op het cardiovasculaire systeem: De effecten van dexmedetomidine op het cardiovasculaire systeem komen voornamelijk tot uiting in een vertraagde hartslag en verminderde systemische vasculaire weerstand, wat leidt tot een verminderd hartminuutvolume en hypotensie. Het effect van dexmedetomidine op de bloeddruk kan zich manifesteren als een bidirectioneel effect, waarbij lage concentraties dexmedetomidine de bloeddruk verlagen en hoge concentraties dexmedetomidine de hypertensie verhogen.

De meest voorkomende bijwerkingen van dexmedetomidine zijn het optreden van cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder voornamelijk hypotensie en bradycardie. De belangrijkste reden is dat dexmedetomidine het hart stimuleert. α2-receptoren remmen het sympathische zenuwstelsel, wat leidt tot reflexieve bradycardie en het optreden van hypotensie. Voor bijwerkingen zoals hypotensie en bradycardie veroorzaakt door dexmedetomidine omvatten de behandelmethoden voornamelijk het vertragen of stoppen van de geneesmiddelinfusie, het versnellen van de vloeistofvervanging, het omhoog brengen van de onderste ledematen en het gebruik van vasopressoren (zoals atropine en glucuroniumbromide). Bovendien is uit onderzoek gebleken dat dexmedetomidine ook een bepaald beschermend effect heeft op het ischemische myocardium na occlusie van de coronaire bloedstroom.

3. De toepassing en tekortkomingen van traditionele medicijnen bij postoperatief delirium bij oudere patiënten

3.1 Antipsychotica: Uit eerder onderzoek is gebleken dat een lage dosis haloperidol de incidentie van postoperatief delirium bij oudere patiënten op de intensive care kan verminderen. Met de ontwikkeling van diagnostische technologie en grootschalig onderzoek in meerdere centra hebben de onderzoeksresultaten de afgelopen jaren aangetoond dat haloperidol de incidentie van delirium bij ernstig zieke oudere patiënten niet kan verminderen, noch de kortetermijnoverleving van oudere patiënten kan verbeteren. die al een postoperatief delirium hebben doorgemaakt. Haloperidol heeft tijdens gebruik bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem, zoals reacties van het extravertebrale systeem, verlenging van het QT-interval, aritmie, hypotensie, enz. Daarom wordt het in de klinische praktijk niet aanbevolen om dit type geneesmiddel als routinemedicijn te gebruiken. ter voorkoming van delirium.

3.2 Cholinesteraseremmers: Hoewel meerdere onderzoeken een verband hebben aangetoond tussen cholinerge deficiëntie en delirium, hebben meerdere onderzoeken aangetoond dat cholinesteraseremmers geen effect hebben op het voorkomen van postoperatief delirium bij oudere patiënten. Momenteel wordt het gebruik van cholinesteraseremmers in de klinische praktijk niet aanbevolen voor de preventie en behandeling van postoperatief delirium bij oudere patiënten.

3.3 Benzodiazepinegeneesmiddelen: Voor delirium veroorzaakt door alcoholontwenning of onttrekking van benzodiazepinen kan dit medicijn worden gebruikt. Bij gewone deliriumpatiënten of deliriumpatiënten met een hoog risico die geen alcohol- of benzodiazepinenontwenningsverschijnselen hebben, kan het gebruik van dit medicijn het risico op delirium vergroten. Daarom wordt het niet aanbevolen om dit type medicatie te gebruiken voor de routinematige behandeling van delirium.

4. Toepassing en voordelen van dexmedetomidine bij postoperatief delirium bij oudere patiënten

4.1 Neuroprotectie van de hersenen: Als nieuw type sedativum en hypnotiserend medicijn wordt dexmedetomidine steeds vaker gebruikt in de klinische praktijk. Hofman et al. Voor het eerst in dierproeven is gevonden dat dexmedetomidine een neuroprotectief effect heeft op de hersenen, dat de α2-adrenerge antagonist atemizol kan omkeren. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie door Su et al. vonden dat profylactisch gebruik van een lage dosis dexmedetomidine (0-1 per uur) μG/kg de incidentie van delirium bij oudere IC-patiënten 7 dagen na de operatie effectief kan verminderen.

Carrasco et al. ontdekte dat dexmedetomidine, vergeleken met haloperidol, de verblijfstijd kan verkorten en de incidentie van delirium kan verminderen bij patiënten zonder mechanische beademing op de IC. Momenteel zijn er veel onderzoeken naar het beschermende mechanisme van dexmedetomidine op de hersenzenuwen. Een groot aantal literatuur heeft bevestigd dat dexmedetomidine voornamelijk neuroprotectieve effecten op de hersenen uitoefent door de sympathische zenuwactiviteit te remmen, de catecholamineconcentratie te verminderen, de afgifte van glutamaat te remmen en celapoptose te reguleren.

4.1.1 Remming van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel: vermindering van de catecholamineconcentratie: Dexmedetomidine kan zowel de activiteit van het sympathische zenuwstelsel remmen als rechtstreeks inwerken op de cellichamen en dendrieten van monoamineneuronen in de hersenen. α2-receptoren verminderen de afgifte van catecholamines uit noradrenaline zenuwuiteinden. Dexmedetomidine kan de afgifte van ontstekingsfactoren en cytokines bij door endotoxine geïnduceerde shockratten verminderen door het sympathische zenuwstelsel te remmen en stressreacties in het lichaam te verminderen. Dexmedetomidine kan vasculaire spasmen veroorzaakt door subarachnoïdale bloedingen bij konijnen verlichten door de afgifte van catecholamines in hersenweefsel te remmen, en heeft een beschermend effect op hersenletsel.

4.1.2 Evenwichtige calciumionenconcentratie: Remming van de afgifte van glutamaat: Ischemie en hypoxie kunnen de afgifte van exciterende aminozuren (zoals glutamaat) in de hersenen veroorzaken. Hoge concentraties glutamaat kunnen overmatige excitatie van N-methyl-D-aspartaatreceptoren in neuronen veroorzaken, wat leidt tot de instroom van calciumionen en activering van calciumafhankelijke proteasen, wat schade aan het cytoskelet en schade door vrije radicalen veroorzaakt. Dexmedetomidine kan het presynaptische membraan α 2-AR activeren, remt de spanningsafhankelijke calciumkanalen van het N-type en remt de instroom van calciumionen direct; Tegelijkertijd kan het ook kaliumkanalen naar buiten openen, het presynaptische membraan depolariseren, de instroom van calciumionen indirect remmen en zo de afgifte van glutamaat remmen.

4.1.3 Regulatie van celapoptose: Celapoptose is een actieve, geprogrammeerde dood van meercellige organismen die wordt gecontroleerd door meerdere genen, waarbij voornamelijk caspase-1, caspase-3, enz. betrokken zijn. Uit een vrijstaand experiment bleek dat dexmedetomidine de expressie van caspase-3 kan remmen, de impact ervan op de neurocognitieve functie op de lange termijn te voorkomen en ischemie-reperfusieschade in de longen van ratten te verlichten.

4.2 Dosering van anesthetica verlagen: Dexmetomidine wordt in de klinische praktijk vaak gebruikt als anesthesiehulpmiddel en heeft een synergetisch effect met inhalatie-anesthetica, propofol, midazolam en opioïden. Wanneer het samen wordt gebruikt, kan het de dosering van andere anesthetica verlagen. Volgens literatuurrapporten kunnen inhalatie-anesthetica zoals sevofluraan en isofluraan de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​vergroten, waardoor het optreden en de progressie van postoperatief delirium worden bevorderd.

Dexmedetomidine activeert het centrale zenuwstelsel. α2-receptoren kunnen de disfunctie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) verbeteren, de stressreactie verzwakken en schade aan de sensorische en motorische systemen na sevofluraan-anesthesie verlichten.

4.3 Handhaven van hemodynamische stabiliteit: Oudere patiënten, vooral degenen met bijkomende ziekten zoals hypertensie en coronaire hartziekten, moeten aandacht besteden aan het handhaven van hemodynamische stabiliteit tijdens operaties om drastische schommelingen in de bloeddruk te voorkomen. Bij craniotomiechirurgie kan sterke pijnstimulatie het sympathische zenuwstelsel activeren, waardoor een significante stijging van de bloeddruk en de intracraniale druk ontstaat. Het onderzoek van Sanders et al. heeft aangetoond dat het toedienen van dexmedetomidine aan patiënten die algemene anesthesie ondergaan en een intracraniale tumorresectie ondergaan, ernstige hemodynamische fluctuaties tijdens craniotomie, hoofdhuiddissectie en andere procedures kan verminderen, evenals de dosering van antihypertensiva kan verminderen.

5. Aanbevolen methode en dosering van dexmedetomidine voor postoperatief delirium bij oudere patiënten

Er is aangetoond dat zowel intraoperatieve adjuvante sedatie als postoperatieve sedatie op de intensive care met dexmedetomidine de incidentie van postoperatief delirium bij oudere patiënten vermindert en de duur van postoperatief delirium verkort. De Europese Unie heeft dexmedetomidine goedgekeurd voor sedatie bij volwassen patiënten. De meest voorkomende bijwerking bij infusie van dexmedetomidine is het optreden van cardiovasculaire voorvallen, waaronder voornamelijk hypotensie en bradycardie. Bij klinisch gebruik moet bijzondere aandacht worden besteed aan het optreden van hypotensie en bradycardie bij patiënten. Hoewel dergelijke situaties in de klinische praktijk weinig voorkomen, moeten ze toch serieus worden genomen en voorkomen om een ​​hartstilstand te voorkomen. Ouderen ervaren vaak een afname van de nierfunctie. Bij gebruik van dexmedetomidine, dat voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, moet een langzame injectie van 0,5 worden overwogen voor de timing van μG/kg, een infusie van meer dan 10 minuten, of er wordt geen dosis gebruikt voor preventie.